El título provoca curiosidad: Interacciones gen-ambiente, ¿Ruta biológicamente válida o artefacto?. Se trata de una reflexión acerca de un importante artículo en la revista JAMA (2009):Interacción entre el gen transportador de serotonina, eventos vitales estresantes y el riesgo de depresión. (Es posible encontrar un post similar - pero sin algunas de las derivaciones del presente - en el blog The Neurocritic; gran parte de lo que cuento lo contó The Neurocritic en Junio de 2009).
La historia, como saben, es interesante y - como todas las historias - complicada. Comienza con la publicación, en la revista Science en el año 2003 del famoso estudio de Avshalom Caspi y colaboradores con el título: La influencia del estrés vital en la depresión: su moderación por el polimorfismo en el gen 5-HTT.
El estudio de Caspi recibió elogios encendidos y es posible leer acerca del mismo y de los elogios efectuados aquí.
Como pueden ver, y según Holden que fue la autora de la síntesis anterior, uno de los eminentes psiquiatras del NIMH llegó a decir que el estudio supuso "la mayor pesca hasta el momento en las redes de la psiquiatría".
En síntesis y siguiendo el sumario de Holden, en el estudio se establece que la presencia de un número creciente de eventos vitales estresantes (adversos) en una cohorte de sujetos a los que se siguió desde la edad de los tres años, está relacionada con la presencia de depresión en sujetos con dos alelos S (S de "short" o corto) del gen 5-HTT. Así, Holden cita a otro autor que resume, coloquialmente, el papel del alelo S en general: "El alelo S se toma las cosas muy seriamente, mientras que las personas con el alelo L (L de "Long" o largo) son más resilientes".
La importancia del hallazgo de Caspi y colaboradores - como dice Steven Pinker en el mismo artículo - es la de hacer patente, palpable, la de aprehender, la "Interacción Gen - Ambiente" que hasta el momento permanecía elusiva.
En suma, es difícil transmitir la importancia de este artículo - como cuentan Horwitz y Wakefield en su excelente "The Loss of Sadness" (p. 171 y ss.), la revista Science nominó este artículo, y otros dos más sobre la genética de las enfermedades mentales, como el segundo progreso científico más importante del año 2003. Ya no se trataba de la quimérica aserción "Un gen → una enfermedad mental", si no de algo más complejo: la activación de genes a consecuencia de interacciones complejas con el ambiente.
En cualquier caso, la importancia del artículo de Caspi es similar y comparable a la del artículo de Robin Sherringto en 1988 acerca de un gen para la esquizofrenia en el cromosoma 5.
Por lo tanto, el artículo de Neil Risch y colaboradores, cayó como un jarro de agua fría en la comunidad de investigadores que se dedican a la genética de las enfermedades mentales. Y de ahí que el artículo de Michael Rutter en Archives of General Psychiatry, tenga importancia, puesto que es una llamada de atención al (¿mal?) uso de los meta-análisis (según ellos).
Para empezar, Rutter y cols. plantean que "el artículo de Risch y colaborades es útil en tanto que nos recuerda la importancia de la replicabilidad de los hallazgos científicos, pero el objetivo debería ser el de entender la biología [de la interacción gen-ambiente]". Añaden: "El meta-análisis de Risch y colaboradores sólo se encarga del concepto estadístico y, por tanto, falla a la hora de revisar la evidencia biológica". Esta objeción me parece algo mezquina, especialmente cuando no especifican de qué evidencia biológica se trata... es decir, de cómo se lleva a cabo la interacción en el contexto de la neurobiología de la depresión (¿o a qué otra evidencia biológica se referirían si no?).
La objeción efectuada por Rutter et alia no me parece legítima y me recuerda a la objeción efectuada en 1991 por el Subcomité para la Investigación de Eficacia de la Asociación Americana de Psicoanálisis en la que explicaban que los estándares de eficacia eran los propios del psicoanálisis y no los de otras actividades experimentales; y añadían, que los estándares de eficacia de la terapia conductista, eran los propios de ella, etc., es decir, una forma arbitraria de relativismo.
Por otra parte, Rutter y colaboradores manifiestan que en "[en cuanto al modelo de] interacción multiplicativa sinergística (ISM) [utilizado en el estudio de Risch], la mayoría de los estudios de investigación en biología favorecían el centrarse sobre las interacciones sinergísticas aditivas (ISA) porque encajan mejor con los conceptos biológicos". Esta afirmación es sorprendente porque el mismo Risch y colaboradores dejan muy claro que usaron el modelo de IMS puesto que ése y no otro era el que había usado Caspi en su estudio original. Esto lo revelan en la correspondencia que siguió a la publicación de su estudio en JAMA y es posible encontrarla si revisan JAMA, 2009 (302):1859 - 1862.
A pesar de todo lo anterior y de pensar que Risch se llevó el gato al agua, las reflexiones de Rutter me trajeron a la memoria a uno de mis admirados héroes de cuando estudiaba medicina: Claude Bernard. Se ha dicho que Claudio Bernard despreciaba a la estadística en su uso en medicina; de este "mito" se encarga Alfredo Morabia - a quien le agradezco que me facilitara su interesante artículo sobre este tema en particular - en su artículo: Claude Bernard was a 19th century proponent od medicine based on evidence.
Es interesante mencionar que C. Bernard proponía, en su Introducción al Estudio de la Medicina Experimental, que la medicina tendría que permanecer probabilística y empírica a no ser que la fisiología (en este caso fisiopatología) del fenómeno estudiado hubiera sido dilucidada. Es obvio que la fisiopatología - lo que Rutter llama biología - de la interacción gen-ambiente no ha sido resuelta (en parte por algo que mencionaban Horwitz y Wakefield en su libro: la presencia del diagnóstico de depresión mayor, DSM dixit).
En este caso, la estadística, las probabilidades, mandan - el estudio de Risch, pues, se mantiene mal que le pese a Sir Michael Rutter, Anita Thapar y a Andrew Pickles.
NB: la imagen superior izquierda corresponde al Profesor Avshalom Caspi (y es utilizada en el principio de "Fair use") - en la imagen inferior derecha, Claudio Bernard, de quien Brown-Séquard dijo que no era fisiólogo, si no la fisiología.
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